依维莫司作为mTOR抑制剂，主要作用于PI3K/Akt/mTOR通路来抑制肿瘤生长，已被批准用于治疗晚期胃肠胰腺以及肺来源的神经内分泌肿瘤（NETs）。本期分享的是用于晚期胃肠肺NETs的三期临床试验—RADIANT-4研究，研究结果由James C. Yao等人于2016年发表在《The Lancet》杂志上。
研究背景
2004年的美国SEER数据库数据表明，胃肠肺NETs占多数（胃肠道51%、肺27%、胰腺6%）。而对于晚期进展的胃肠肺NETs而言，可选择的内科治疗有限。临床试验RADIANT-2评估了依维莫司联合长效奥曲肽对比安慰剂联合长效奥曲肽的方案，试验结果虽然无统计意义，但是依维莫司联合长效奥曲肽组对比安慰剂联合长效奥曲肽组延长了5.1个月的疾病进展时间（PFS）。
为进一步分析依维莫司在NETs中的作用，设计了临床试验RADIANT-4，旨在验证依维莫司对照安慰剂治疗晚期进展的胃肠肺NETs的疗效及安全性。
研究方法
框架图
病人来源于包括中国在内的25个国家97个中心，从2012年4月3日至2013年8月23日共纳入302例患者，按2:1被随机分成两组：依维莫司组（205例，10mg/d）与安慰剂组(97例)。患者符合如下纳入标准：①年龄≥18岁 ②按2010版病理分级为无功能、分化良好的G1级与G2级胃肠肺NETs ③晚期进展的患者（不能切除、转移）④有近6个月之内影像学评定为进展的资料(参照RECIST1.0)。研究的主要终点指标为PFS，次要指标为总生存期（OS）。
研究结果
患者基线情况
从基线情况可见，两组患者的基线特征基本平衡。入组的胃肠肺NETs患者均为分化良好的G1级和G2级，其中G1级占63%。最常见的肿瘤原发部位为肺（31%）、回肠（23%）和直肠（12%）。两组均有超过半数的患者既往接受过生长抑素类似物治疗，约1/4的患者既往接受过化学治疗。另外，大多数患者（80%）出现肝转移，58%的患者肝转移负荷在10%以下。
疗效评估
研究结果报告依维莫司组与安慰剂组二者的中位PFS分别为11.0个月、3.9个月，依维莫司可使患者的PFS延长7.1个月，且使得疾病进展率/死亡率下降52%。另外，依维莫司组的12个月PFS率为44％，安慰剂组则为28％。
中位PFS
首次中期的OS分析共观察到70例死亡病例，依维莫司与安慰剂相比，死亡风险降低了36％（p=0.037），但其未达到统计学的显著性（首次中期分析的P值应小于0.0002），仍需继续追踪观察。
OS
从反应率来看，在依维莫司组观察到4例部分缓解(PR)，165例疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为2%，疾病控制率（DCR）为82.4%。在安慰剂组中观察到PR1例，SD62例，DCR为65%。
安全性评价
与药物相关的不良反应发生情况
依维莫司的整体安全性良好、可控。常见不良反应属于1级与2级，与之前的报道相似。常见不良反应包括口腔炎、腹泻、疲劳、感染、皮疹和外周水肿。3级或4级的不良反应为口腔炎、腹泻、感染、贫血和疲劳。对于肺毒性，本研究中发现非感染性肺炎32例(16%)，多数病例为1-2级，有3例(1%)发生3级肺炎。
结论
依维莫司对进展期的肺或胃肠道NETs中具有明显的PFS获益，安全性良好，其不良反应与之前研究报道一致。依维莫司是第一个在胰腺、肺以及胃肠道来源的NETs均显示抗肿瘤活性、耐受性可的靶向药物。
